人ELISA试剂盒：胰腺老化的研究进展

 胰腺是体内兼有外分泌功能和内分泌功能的zui大腺体，在维持机体正常有序的消化吸收和物质代谢中起重要作用。随着年龄增长，胰腺逐年老化，表现为重量减轻、体积缩小、组织结构改变、内外分泌功能下降及各种酶活性下降等，同时伴随各种胰腺疾病的高发病率。本文就胰腺老化的相关研究作一简要介绍。

　　1  大体结构
    
胰腺的重量随年龄的增加而逐步减轻。在30岁时zui重，约60～100 g，50岁以后开始减轻，80岁时可减到40 g左右。胰腺重量减轻与胰腺细胞减少、细胞萎缩有关。超声波检查证明胰腺前后径随年龄增长而减少。胰腺位置亦随年龄增加而降低，有时可抵达第二腰椎水平，十二指肠乳头在第三腰椎水平。尸检发现老年正常人的主胰管变粗，分支胰管扩张。胰管不规则扩张，较宽的胰管可形成囊状扩张，有部分胰管由于纤维组织增生而狭窄。老年人有些胰管中的分泌液黏稠甚至有蛋白栓，有诱发胰腺疾病的危险。内镜逆行胰胆管造影（ERCP）检查发现，主胰管管径随着年龄增加而逐步增粗，部分人群中有胰管不全性狭窄，但无其他病变存在。老年人胰腺的主胰管及副胰管长度变化不大，但胰头及胰体部的主副胰管管径较年轻人明显增宽。Glaser等〔1〕分析了18岁到91岁正常人的胰管直径超声测量结果，发现胰管直径随着年龄增长而逐渐增加，但都不超过3 mm。他们认为即使是老年人，一旦主胰管直径超过3 mm就可以确定存在胰腺疾病。

　　2  组织结构
    
胰腺老化主要表现在腺体的纤维化，尤其是弥漫性纤维化随着年龄的增长而日趋严重。老年人由于老化和血管硬化导致胰腺腺泡细胞萎缩，50岁后可减少至60%；腺细胞空泡化，酶原颗粒减少，微小脂肪颗粒沉着。腺管上皮由柱状化生为复层扁平细胞，血管壁肥厚、硬化，在血管周围有丰富的含脂褐素细胞。结缔组织增生，间质纤维化，伴局灶性脂肪沉积。胰腺的组织结构随年龄增加而呈现渐进性畸变，同时胰腺体积密度和B细胞密度随老化而增加，胰腺内胰岛数亦随年龄增加。胰岛内非B细胞群不因年龄不同而出现明显定量变化〔2〕。在老化胰腺内可见到胰岛结构受破坏，并融合成大的胰岛细胞团，同时胰岛发生纤维化及含铁血黄素沉积。超声检查显示40岁以后胰腺回声开始随着年龄逐渐增加，80岁以上人群中所有人胰腺回声显著高于正常肝脏回声。胰腺老化导致胰腺回声增高，老年人胰腺回声高是一种正常现象〔1〕。
    
由于老年人胰腺血管硬化，可加重胰腺组织缺血，约10%老年人胰腺导管上皮出现增生，且随年龄增长而增加。有文献报道，在受检者中约88%出现胰腺导管上皮增生，约74%出现胰腺导管周围组织纤维化，并且约有62%表现为导管囊状扩张，约40%出现导管腔内蛋白栓子。上述变化随年龄增加其频度及强度也增加。研究还发现作为引流胰腺小叶的小叶间导管的病理变化在胰腺实质老化的过程中起重要作用。

　　3  外分泌功能
    
随着年龄的增加，胰腺的胰酶分泌功能减弱，分泌量下降，胰酶的活性明显降低，因而老年人若摄食过多的脂肪食物会出现腹泻。据报道，老年人十二指肠液的胰淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶降低，并认为20%的老年人脂肪酶减少，40%脂质消化不良，27%肌纤维消化不良。老年人胰液分泌速率和碳酸氢盐排出量比年轻人为少，在应用胆囊收缩素、促胰酶素刺激后，脂肪酶、淀粉酶和胰蛋白酶的分泌量也较低。在人的衰老过程中，胰酶分泌量呈现逐渐降低趋势，而胰液分泌量及碳酸氢盐分泌量则呈现类抛物线改变〔3〕。人类血浆中存在胰脂肪酶和胰蛋白酶，其活性及浓度可以间接反映胰腺外分泌功能。研究发现年轻人与老年人血浆胰酶浓度相差不多，血浆胰酶催化活性不受年龄影响。目前较为一致的看法是老化主要影响胰腺外分泌的储备能力，使其受损甚至丧失，而对基础胰腺分泌影响不大。
    
长期以来多组动物实验数据提示胰腺导管细胞分泌功能随年龄增加不发生显著变化，而胰腺腺泡细胞分泌储备功能随老化而明显降低，即对各种促分泌因素的反应时间延长，反应能力下降。早期有研究者以大鼠为实验对象，按月龄分为幼年组和老年组，应用胆胰液转流、肠促胰液素及胆囊收缩素刺激胰液分泌，结果发现胰液分泌量及碳酸氢盐分泌量在胆胰液转流及肠促胰液素刺激下不随年龄不同而表现明显差异，老龄大鼠的胰液中蛋白质含量在胆胰液转流及zui大量胆囊收缩素刺激下增加幅度明显低于幼鼠组，认为胰腺外分泌功能随年龄增加而降低。关于基础状态下的胰酶分泌在老龄大鼠与幼鼠之间的差别，存在较大的分歧。有人在不阻断胆汁流出同时外引流胃酸前提下置管外引流胰液，通过分析基础状态下收集得的胰淀粉酶及胰蛋白质分泌量发现老龄大鼠胰酶分泌能力比幼鼠低至少20%。Kimura等〔4〕认为不同年龄组之间基础胰酶分泌无显著性差异，然而他们所采用的实验方法是在离体灌注胰腺上进行的。还有学者通过手术置管分别外引流胆汁、胰液来观察大鼠基础胰液分泌能力，结果显示老年大鼠与幼鼠之间无显著差异。
    
动物实验证实老化胰腺对饮食的适应性变化不及正常胰腺，在进食高脂食物及高淀粉食物后，老化的胰腺组织内胰脂肪酶及淀粉酶浓度均不相应升高，但是胰腺腺泡细胞的蛋白质合成能力并不受机体老化的影响，胰岛素可显著提高胰腺腺泡细胞内的淀粉酶及其mRNA水平〔5〕。

　　4  内分泌功能
    
多数老年人胰岛能较好地维持其功能，胰岛总量一般不减少。但胰岛钙化往往随年龄增大而增加，此主要与动脉粥样硬化，血供减少有关。老年人胰腺的基础内分泌功能变化不大，而在促分泌因子作用下，老年人胰腺分泌胰岛素的时间延迟，同时老年人胰岛素的生物学活性明显降低，组织细胞膜的胰岛素受体数也逐渐减少，胰岛素与其受体的亲和力较中青年降低40%～50%。老年人糖耐量降低，主要与胰岛素活性降低及胰岛B细胞功能下降有关。Michael等〔6〕研究发现，老年人胰岛素敏感指数比青年人低50％，然而胰岛B细胞功能并不相应提高，而是同时降低，表现为具有免疫活性的胰岛素、葡萄糖刺激下的急性胰岛素反应及zui适血糖增强下精氨酸诱导的急性胰岛素反应相应降低。近来发现老年人糖耐量降低与胰淀粉样多肽分泌增多有关，药理剂量下，胰淀粉样多肽有拮抗胰岛素的作用，引起外周胰岛素抵抗，例如减低骨骼肌葡萄糖摄取量，抑制糖元合成，促进肝及骨骼肌内糖元分解等。胰淀粉样多肽的年龄分泌量曲线呈现U形图像，即年轻人与老人分泌的胰淀粉样多肽高于中年人〔7〕。胰岛素与胰淀粉样多肽的分泌比率在不同年龄、不同血糖浓度下变化不定，这一结果否定了关于胰岛素与胰淀粉样多肽的固定比率分泌的假设。虽然胰岛素与胰淀粉样多肽均由B细胞内分泌颗粒释放，但两者之间的比例不定，其具体调节机制目前仍不清楚。我们认为老年人胰岛素活性降低与胰淀粉样多肽分泌增多有关。关于胰淀粉样多肽具体作用还不*清楚，有学者〔8〕报道胰淀粉样多肽可促使胰腺泡细胞更多的摄取葡萄糖，他们认为淀粉素在胰岛－胰腺泡轴中起某种生理作用。多年来很多学者从不同方面研究了老化对胰岛素分泌的影响，然而大多数体内实验所得出的结果互不支持，相互之间存在明显分歧，这种情况主要与体内很难直接测量胰岛分泌的胰岛素和其他因素（例如慢性疾病、肥胖及生理活性等）的干扰有关。
    
胰腺内分泌功能的研究多以动物为模型，虽然不同物种之间胰腺结构和功能略有差异，但从进化上来看，低等动物的变化近似反应人类的变化。自然的老化过程常常伴随着内分泌功能的衰退，zui常见的特征性改变是糖耐量受损，表现为血糖升高时胰岛素的分泌峰值出现时间随着年龄增长而逐渐延长，同时胰岛素水平下降至正常浓度的时间亦逐渐延长；血糖水平下降速度减慢〔9，10〕。胰岛素在糖代谢中起重要作用，因此人们做了大量动物试验观察不同年龄段的离体胰岛在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌能力。多数学者认为随年龄增长胰岛在葡萄糖刺激下分泌胰岛素的能力下降〔11，12〕，这可能与胰岛细胞表面存在的葡萄糖载体 （GLUT2）数量随年龄增长而逐渐减少有关。胰岛素的分泌还受非糖类促分泌因子（如2酮异己酸、3异丁基1甲基黄嘌呤和精氨酸等）的调控，老化对上述调节因子的促胰岛素分泌作用影响不大。尽管老化胰腺的胰岛素分泌功能下降，然而老年大鼠的胰岛内胰岛素含量明显高于幼鼠〔11〕。这一现象可能与胰岛代偿增生有关，然而胰岛素低分泌的机制还不清楚。Tanigawa等〔13〕观察三组不同年龄段的接受胰腺大部切除的大鼠，结果发现老年大鼠胰岛细胞的复制能力明显低于另两组，他们认为胰腺老化导致胰岛分泌功能及复制功能的降低。总之，胰腺的内分泌系统随年龄增长而发生一定程度的功能障碍，这种变化主要是由腺体萎缩，激素清除动力学改变，机体对胰岛素的利用率降低等引起的。
    
胰高血糖素的基础分泌量、对刺激的反应性及血浆浓度不随年龄而发生显著变化。

　　5  胰管组织的元素变化
    
随着年龄的变化，胰管组织的组成成分会发生某些变化。在胰管中只有元素镁随年龄增长而显著增加，其他元素无显著变化。元素钙、镁和铁的含量在总胆管和胰管之间存在明显正相关，也就是说当总胆管中的元素钙、镁和铁的含量增加时，胰管中的元素钙、镁和铁的含量也增加〔14〕。
    
随着我国人口老龄化的发展，不久的将来会有更多的与老化有关的疾病发生，如何加强老化相关疾病的防治就成为医学界当*分重要的任务。胰腺老化作为老龄化相关疾病的重要组成部分还有很多需要研究的方面，因此具有很好的前景。（转自 首都医学网 作者：伊正辉 李非    作者单位：首都医科大学宣武医院）