2023年6月份Cell期刊

2023年6月份Cell期刊

2023年6月份即将结束，6月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？

1.Cell：重大进展！我国科学家基于人工智能的蛋白结构聚类分析，发现一系列新的碱基编辑器
doi:10.1016/j.cell.2023.05.041
在一项新的研究中，中国科学院遗传与发育生物学研究所的高彩霞（Gao Caixia）课题组使用人工智能（AI）辅助的方法，通过结构预测和分类发现具有功能的新型脱氨酶蛋白。这种方法为发现和构建理想的植物遗传性状开辟了一系列的应用。相关研究结果于2023年6月27日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Discovery of deaminase functions by structure-based protein clustering"。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.041。

仅仅基于蛋白工程和定向进化的传统努力有助于使碱基编辑特性多样化，但挑战仍然存在。在这项新的研究中，通过使用AlphaFold2预测脱氨酶蛋白家族中蛋白的结构，高彩霞课题组根据结构相似性对脱氨酶进行了聚类和分析。他们在DNA碱基编辑器的背景下鉴定了五种新的具有胞苷脱氨活性的脱氨酶集群。
利用这种方法，他们进一步对一组称为SCP1.201的以前被认为作用于dsDNA的胞苷脱氨酶进行重新分类：它们主要在ssDNA上进行脱氨。通过随后的蛋白分析和工程化努力，他们开发了一套具有显著特征的新的DNA碱基编辑器。这些脱氨酶表现出更高的效率、更低的脱靶编辑事件产生、在不同的序列基序上进行编辑，以及更小的尺寸等特性。

2.Cell：新研究有助于确定使我们成为人类的基因变化
doi:10.1016/j.cell.2023.05.043
大约700万年前，人类从我们的动物亲戚黑猩猩那里分离出来，在进化树上形成了我们自己的分支。在此后的时间里---从进化的角度看是短暂的---我们的祖*化出了使我们成为人类的性状，包括比黑猩猩大得多的大脑和更适合用双脚行走的身体。这些身体上的差异是由我们的DNA水平上的微妙变化所支撑的。然而，在我们和黑猩猩之间的许多微小的基因差异中，很难说哪些对我们的进化有意义。
在一项新的研究中，美国怀特黑德研究所成员Jonathan Weissman、加州大学旧金山分校助理教授Alex Pollen、Weissman实验室博士后Richard She、Pollen实验室研究生Tyler Fair及其同事们利用Weissman实验室开发的前沿工具，将人类和黑猩猩如何依赖某些基因的关键差异的范围缩小了。这一发现可能为人类和黑猩猩如何进化---包括人类如何能够长出相对较大的大脑---提供的线索。相关研究结果于2023年6月20日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Comparative landscape of genetic dependencies in human and chimpanzee stem cells"。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.043。

人类和黑猩猩之间只有少数几个基因有根本性的不同；这两个物种的其他基因通常几乎是相同的。这两个物种之间的差异往往归结于细胞何时以及如何使用这些几乎相同的基因。然而，这两个物种在基因使用方面的许多差异中，仅其中的一些差异导致了身体性状上的巨大变化。这些作者开发了一种方法来缩小这些有影响的差异的范围。
他们的方法使用由人类和黑猩猩皮肤样本衍生而来的干细胞，依赖于Weissman实验室开发的一种名为CRISPR干扰（CRISPRi）的工具。CRISPRi使用CRISPR/Cas9基因编辑系统的改进版本，有效地关闭单个基因。他们使用CRISPRi在一组人类干细胞和一组黑猩猩干细胞中一次关闭每个基因。
接着，这些作者研究了这些干细胞是否以正常速度增殖。如果这些干细胞不再快速增殖或停止，那么被关闭的基因就被认为是细胞茁壮生长所必需的。他们寻找一个基因在一个物种中是的而在另一个物种中不是的例子，以此来探索人类和黑猩猩干细胞发挥功能的基本方式是否存在根本差异，以及如何存在根本差异。
通过寻找特定基因失效后细胞功能的差异，而不是寻找DNA序列或基因表达的差异，这种方法忽略了那些似乎不会影响细胞的差异。如果物种之间的基因使用差异在细胞水平上有很大的、可测量的影响，这很可能反映了不同物种之间在更大的物理尺度上的有意义的差异，因此以这种方式确定的基因可能与人类和黑猩猩进化过程中出现的区别性特征有关。

3.Cell：发现一种启动细胞内有缺陷的蛋白靶向降解的新机制
doi:10.1016/j.cell.2023.05.035
我们细胞中的所有生物过程都被不断监测，以防止缺陷蛋白的积累。在最坏的情况下，这样的蛋白团块会引发疾病。新蛋白的合成特别容易出现错误。随后出现差错的蛋白必须被我们的细胞清除。在此之前，人们还不清楚这一过程究竟是如何运作的。
在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克生物化学研究所的研究人员如今发现了一种能够启动有缺陷的蛋白的靶向降解的新机制。蛋白GCN1在这一过程中是至关重要的。相关研究结果于2023年6月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Mechanisms of readthrough mitigation reveal principles of GCN1-mediated translational quality control"。

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