祝贺中国科学院上海有机化学研究所取得科研新成果

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　　图1 小分子硫醇参与的林可酰胺类抗生素生物合成途径

继2015年在《自然》上报道了两个小分子硫醇参与的林可霉素生物合成机制后，近期，中国科学院上海有机化学研究所刘文团队通过进一步研究阐明了林可酰胺类抗生素的后期关键生物合成途径（J. Am. Chem. Soc., 2016，138, 6348-6351）。

　　林可酰胺类抗生素（lincosamides）是一类研究上重要的抗生素家族，其代表成员林可霉素（lincomycin）长期被用于治疗革兰氏阳性菌引起的感染。在前期研究中，刘文团队发现林可霉素的生物合成是在两个小分子硫醇（ergothionein, EGT和mycothiol, MSH）的相互配合且有序地指导下完成的（Nature, 2015, 518, 115-119）。这一发现不仅代表了EGT参与生化反应的*范例，而且提供了一种MSH依赖的硫元素引入的新模式（图1）。更重要的是，这一发现代表了洞悉小分子硫醇在生物体系中的内在功能方面所迈出的重要一步。因此，团队受邀于BioEssays杂志对小分子硫醇的功能进行相关综述和展望（Bioessays,2015, 37, 1262-7）。

　　天然来源的林可酰胺类抗生素都是由链霉菌产生，主要包括林可霉素（lincomycin）及其结构类似物天青菌素（celesticetin）。但明显不同的是，zui终产物的结构中却存在两种不同的硫修饰基团：在林可霉素中是硫甲基，而在天青菌素中是巯基乙醇的两碳单元（图1）。围绕林可酰胺类抗生素中不同硫修饰的形成机制，刘文团队展开了一系列详尽的体内（in vivo）及体外(in vitro)研究。他们发现：在天青菌素的后期生物合成途径中，MSH来源的半胱氨酸结合物，在CcbF蛋白催化下发生特殊的氧化性脱羧反应生成醛式产物，随后在O-甲基化酶Ccb4及还原酶Ccb5作用下生成zui终的含两碳单元的desalicetin；而在林可霉素的后期生物合成途径中，也存在类似的半胱氨酸结合物中间体，其在LmbF蛋白催化下发生β裂解反应生成自由的巯基中间产物，随后在LmbG催化下发生硫甲基化生成终产物林可霉素。这一对序列上高度同源但活性截然不同的PLP酶（CcbF和LmbF）决定了不同的半胱氨酸基团剪切方式，再在不同的后修饰酶的协同作用下，zui终生成了林可霉素和天青菌素中不同的硫修饰结构（图2）。在*阐明两种后期生物合成途径后，他们采用体外组合生物合成的方式，对这两种途径中共同的半胱氨酸中间体分别进行不同的硫处理及后修饰，成功得到了一系列杂合的林可酰胺类抗生素（包括天然来源的 Bu-2545）

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